Pipac Historie

Historie

Drücke spielen eine zentrale Rolle in der Physiologie des menschlichen Körpers. Treten Regulationsstörungen auf, so ist die Entwicklung von Krankheiten wahrscheinlich. Deswegen wurden zahlreiche Medikamente entwickelt, um die physiologischen Drücke zu erhalten, bzw. wiederherzustellen.
Hingegen wurde die Druckanwendung als therapeutisches Mittel wenig erforscht, mit Ausnahme der künstlichen Beatmungsverfahren. Als vor 30 Jahren die minimal-invasiven Operationen mittels Anwendung von Kohlendioxid in der Bauchhöhle (Capnoperitoneum) eingeführt wurden, wurden vor allem die schädlichen Nebenwirkungen des Druckes untersucht.

1999: Das Konzept des „therapeutischen Capnoperitoneums“ wird erfunden

Im Rahmen seiner Habilitationsarbeit hat Prof. Reymond im Jahr 1998 das Konzept des „therapeutischen Capnoperitoneums“ erstmals beschrieben. Die Idee war, die Eigenschaften des Kohlendioxides unter Druck zum Vorteil des Patienten zu nutzen, indem es als Träger eines Medikamentes eingesetzt wird.
Folgende Vorteile waren medizinisch-theoretisch zu erwarten:
die Möglichkeit der Steuerung des geschlossenen Operationsumfelds, eine optimale Verteilung der therapeutischen Substanz im Aerosolform, ein tieferes Eindringen der Substanz ins Gewebe durch den künstlichen hydrostatischen Druckgradient, die mögliche Wiederholung des Verfahrens, das minimal-invasiv erfolgt.

Erster Anwendungsbereich des therapeutischen Capnoperitoneums:
der Bauchfellkrebs

Gerade in der Behandlung des Bauchfellkrebses (Peritonealkarzinose) erschien dieser Ansatz interessant. Die Peritonealkarzinose ist eine häufige Krankheit, mit 60 neuen Fällen/Tag in der Bundesrepublik Deutschland. Die Patienten sterben in der Regel binnen wenigen Monaten. Die intravenöse Chemotherapie bleibt trotz ihrer Fortschritte in dieser Situation wenig wirksam. Auch die lokoregionäre Chemotherapie direkt in die Bauchhöhle ist durch eine schlechte Verteilung und eine ungenügende Diffusion des Medikamentes ins Gewebe limitiert. In den letzten Jahren wurde eine Kombination der tumorreduzierenden Operation (CRS) mit einer hyperthermen intraperitonealen Chemotherapie (HIPEC) zunehmend eingesetzt, zum Teil mit Erfolg, aber diese Therapie ist komplikationsträchtig und kann nur ausgewählten Patienten angeboten werden.
Es gibt also bisher keine zufriedenstellende Therapie des Bauchfellkrebses und innovative Therapieansätze sind dringend notwendig.

2005: Misserfolg der ersten Technologie-Generation

Vor 15 Jahren war die notwendige Technologie für die Herstellung der Druck-Aerosol-Chemotherapie nicht verfügbar. Prof. Reymond entwickelte damals mit der Firma Microflow Engineering ein erstes Gerät für die Erzeugung des therapeutischen Aerosols. In diesem Gerät wurde das Aerosol durch microperforierte Membranen erzeugt, die durch einen piezoelektrischen Kristall stimuliert wurden. Auch wenn das System im Labor gut funktionierte, waren die Membranen in der mit Feuchtigkeit aufgesättigten Bauchhöhle sofort beschlagen. Auch Lösungen mit hoher Viskosität konnten nicht aerosolisert werden. Außerdem erschien eine CE- Zulassung des komplexen, elektromechanischen Medizinproduktes aussichtslos. Die erste Mikropumpe wurde zwar patentiert, kam aber nie zum klinischen Einsatz. Daraufhin versuchte Prof. Reymond mehrere Jahre lang erfolglos, Kollaborationspartner aus der Medizintechnik für dieses Projekt zu gewinnen.

2009: Der Durchbruch: Technologie aus der Automobilindustrie

Ende 2008 kam es per Zufall zu einem Treffen mit Herrn Dipl. Ing. Alexander Hetzel, Geschäftsführer der Reger Medizintechnik GmbH in Villingendorf. Er schlug vor, das Problem mit einem Hochdruckinjektor analog zum Injektor eines Benzinmotors zu lösen. Ein solches Gerät würde die Aerosolisierung von Lösungen mit hoher Viskosität erlauben, und das auch bei hoher Feuchtigkeit.
Da diese Injektoren rein mechanisch betrieben werden, wäre eine CE-Zulassung als Medizinprodukt der Klasse 2A denkbar. Kurz nach diesem Gespräch entwickelte Herr Hetzel den Prototyp eines Verneblers (CapnoPen) für die Anwendung während einer Bauchspiegelung– abgeleitet vom Injektor eines Benzinmotors -Einspritzsystems. Zur Druckherstellung (20 bar) wurde der CapnoPen über eine Hochdruck-Infusionsleitung mit einem handelsüblichen Hochdruck-Injektor für intravenöse Kontrastmittel gekoppelt, wie es in jedem modernen Krankenhaus zur Verfügung steht. Und es funktionierte auf Anhieb!

Optimierung im Ingenieur-Labor und CE-Zulassung

Die Weiterentwicklung des Prototyps erfolgte binnen weniger Monate. Zu diesem Zweck wurde eine Studentin angestellt, Fr. Tina Schwarz, mit dem Ziel der Optimierung des Gerätes und der Tröpfchengröße. Diese FuE Arbeit erlaubte Fr. Schwarz, ihr Ingenieur-Diplom mit der Note 1 abzulegen. Da der Druckgradient zwischen 20 bar (oberhalb der Düse) und 12 mbar (im Abdomen) von einer minimalen Kontaktfläche aufgenommen werden muss, wurde ein dreifaches Sicherungssystem entwickelt, um eine Drucklekage oder einen Abschuss der Düse auszuschließen. Außerdem wurden die hochwertigen CapnoPens aus Edelstahl hergestellt und nur für den Einmalgebrauch vorgesehen. Die Entwicklung wurde vorerst mit der erfolgreichen CE-Zulassung als Medizinprodukt der Klasse 2A im September 2011 abgeschlossen.

2010: Präklinische Versuche beweisen die Machbarkeit der PIPAC
(Proof of concept)

Die weitere Entwicklung der Technologie erfolgte im Januar 2009 am Tiermodell (Landschwein) in Beichlingen (Thüringen). Die Prozedur wurde von den Tieren bestens vertragen. Tatsächlich waren sowohl die Verteilung eines Färbemittels innerhalb der Bauchhöhle als auch seine Diffusion ins Gewebe deutlich besser nach Anwendung des therapeutischen Capnoperitoneums vs. der intraperitonealen Spülung. Weitere Versuche folgten in 2010 mit der Beschattung von erkrankten menschlichen Bauchfellpräparaten in einem ex-vivo Modell. Diese Experimente bestätigten das bessere Eindringen und die optimierte Verteilung der therapeutischen Substanz nach PIPAC. Diese Untersuchungen wurden zusammen mit dem Institut Curie (Paris) durchgeführt: es wurden Fluoreszenz-markierten DNA-Fragmente eingesetzt (Dbait), und eine spezifische Genotoxizität am Invasionsfront der Tumorknoten konnte nachgewiesen werden.

Erste Anwendungen am Menschen am 5.11.2011 mit spektakulärem Erfolg

Die Vorstellung der obigen Ergebnisse bei einem internationalen Kongress in Regensburg im Juli 2011 löste Enthusiasmus aus. Daraufhin entschlossen wir uns, die Pressurized Aerosol IntraPeritoneal Chemotherapy (PIPAC) zum ersten Mal am Patienten anzuwenden, im Rahmen von zugelassenen individuellen Heilversuchen bei drei todeskranken Patienten ohne Therapieoption. Diese ersten Anwendungen wurden bestens vertragen und übertrafen die Erwartungen: Bei 2 Patienten wurde eine komplette, bei einem Patienten eine partielle Tumorregression dokumentiert. Eine Patientin lebte noch 2 Jahre mit exzellenter Lebensqualität. Die pharmakologischen Untersuchungen, die während dieser Anwendungen vorgenommen wurden, haben die Überlegenheit des therapeutischen Index des PIPAC-Verfahrens sowohl vs. der intravenösen Chemotherapie als vs. der intraperitonealen Chemotherapien (HIPEC) bestätigt. Die Leber- und Nierentoxizität des Verfahrens waren minimal.

Inzwischen wurde die PIPAC mehr als 1000 mal bei Patienten angewendet

Um die notwendigen Bedingungen der Weiterentwicklung des PIPAC-Verfahrens zu schaffen, wechselte Prof. Reymond an das Universitätsklinikum der Ruhr- Universität Bochum, Marienhospital Herne. In Zusammenarbeit mit den Professoren Zieren (Chirurgische Klinik), Tempfer (Frauenklinik) und Strumberg (Onko-Hämatologie) war es in kürzester Frist möglich, ein interdisziplinäres Therapiezentrum zu etablieren. Nach der Vorstellung des Verfahrens in der Sendung NDR-Visite im Januar 2012 kam es zur explosionsartigen Entwicklung der Patientenzahlen. Inzwischen wurden mehr als 1000 Operationen bei Patienten vorgenommen. Die vorläufigen Ergebnisse der PIPAC beim Eierstockkrebs und beim Magenkrebs wurden publiziert und sind vielversprechend: hohe Tumorremissionsraten und relativ langes Patientenüberleben. Inzwischen kommen die Patienten nicht nur aus der gesamten Bundesrepublik, sondern europaweit oder weiter zur PIPAC nach Herne. Die behördlichen Genehmigungen für zwei Phase-2 Studien über die Wirksamkeit der PIPAC beim Eierstockkrebs und beim Magenkrebs wurden erhalten. Die erste Studie konnte schon im Dezember 2013 geschlossen werden, nachdem alle vorgesehenen Patientinnen kurzfristig rekrutiert wurden. Es sind mehrere begutachtete Publikationen in hochrangigen internationalen Zeitschriften veröffentlicht worden (s. Publikationsliste und 13,14). Die Ergebnisse sind kohärent und zeigen, dass die PIPAC eine Tumorregression beim chemoresistenten Bauchfellkrebs induzieren kann.

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